Какво представлява?

Транстиретиновата Фамилна Амилоидна Полиневропатия (Familial Amyloid Polyneruropathy / TTR – FAP) е рядко наследствено заболяване с автозомнодоминантен тип на унаследяване. Заболяването е прогресиращо. Повече от 100 различна видове генетични мутации са идентифицирани по света на хора с TTR – FAP. Болесста се появява при големи групи хора на определени места. Значителна част от засегнатите семейства в България имат установена една и съща мутация в гена за транстиретин (Transthyretin) – Glu89Gln. Ендемичен за страната район по отношение на FAP е районът на град Благоевград. За единични семейства произходът е от район на гр. Кюстендил, гр. Сандански, с. Фролош, гр. Търговище и гр. Делчево (Република Македония). Средната възраст на начало на първите оплаквания за болните е 51 години, а средната преживяемост – 6 години.

Клинична картина

Характерните симптоми при TTR – FAP се развиват поради системно отлагане в тъканите и органите на тялото на амилоид или амилоидогенни варианти на белтъка транстиретин и специално в нервната система, причиняващи прогресираща сетивно-двигателна полиневропатия.

При българските болни с FAP клиничната картина се изгражда от класическото за поставяне на клиничната диагноза FAP съчетание на симптоми от страна на следните органно-функционални системи:

I. Периферна нервна система

В случаите на разгърната клинична картина е налице класически полиневропатен синдром в четирите крайника (по-изразен в долните) със засяегане на екстралемнисковата и леминисковата сетивност (подчертана е увредата на ставно-мускулния и вибрационния усет при изследване с камертон).

Полиневропатията е болезнена, с мъчителен и неприятен характер, трудно повлияваща се от обезболяващи средства.

II. Сърдечно-съдова система,

която според наличните симптоми може де бъде разделена на:

• сърдечни нарушения (симптоматични или асимптоматични до момента на диагностицирането на болните);
• артериална хипотония.

III. Храносмилателен път

(гастроинтестиална система) – диарията обикновено е последен симптом и най-често се проявява след повече от година – две от началото на заболяването.

IV. Фамилност

Изразява се в наличие на поне още един представител от семейството с клинична картина на заболяването. Внимателната фамилна анамнеза най-често разкрива един заболял пряк родственик – родител (най-често починал) по майчина или бащина линия и/или брат или сестра. В случаите на заболял родител данните за неговите оплаквания не винаги са точни. При внимателтен и насочен разпит най-често се установява, че този родственик е имал или има много сходни до еднотипни симптоми като: субективна и обективна характеристика, еднаква или много близка възраст на началото на заболяването, еднаква или с малка разлика последователност на засягане на отделните функционални системи.

Единственият начин за доказване на заболяването е чрез извършване на ДНК анализ за мутация в гена на TTR. Важно е да се отбележи, че не всички лица, които има наследствени генетични мутации, свързани с TTR – FAP, ще развият заболяването. Всяко семейство е различно, така че е много важно за лекарите и членовете на семейството да обсъдят медицинската история на дадена фамилия, за да се прецени рискът от развитие на болестта.

Това изследване (кръвен тест) се предлага само за вързрастни (над 18-годишна възраст), след като са получили важна генетична консултация. Тези тестове са най-добрите начини за диагностика в ранен етап, когато медикаментозната терапия може да бъде най-ефективна.

Лечение

Напълно успешно лечение на заболяването няма. Съществува ефективна поддържаща терапия, която забавя развитието на болестта и осигурява по-пълноценна преживяемост на болните. През 2011 г. Европейската агенция по лекарствата е издала разрешение за пускане на пазара на първото и единствено за момента лекарство – Vyndaqel /Tafamidis/ N-methyl D-(2,3,4,5,6-pentahydroxy-hexyl)-ammonium; 2-(3,5-dichloro-phenyl)-benzoxazole-6-carboxylate.

Другият начин за лечение е чернодробна трансплантация, с което се отстранява източникът на мутантна продукция. При неповлияване на процеса болните умират обикновено от сърдечни и бъбречни усложнения. Присаденият „нов“ черен дроб произвежда нормален Transthyretin. Такава трансплантация у нас никога не е извършвана.

Състав на екипа, работещ в наскоа ФАП при УМБАЛ „АЛЕКСАНДРОВСКА“ – София:

• проф. д-р И. Търнев, невролог
• доц. д-р В. Гергелчева, невролог, ЕМГ
• д-р Ст. Сарафов, невролог, ЕМГ
• д-р М. Господинова, кардиолог, ехо кардиография
• д-р Е. Брадистилова, гастроентеролог, скопист
• доц. А. Тодорова, билог с екипа на генетична лаборатория „Геника“ (А. Киров, Т. Тодоров).

Допълнителна информация относно заболяването транстиретинова амилоидоза, заболеваемостта в България и новите възможности за лечение

Амилоидозите са широк спектър от заболявания, дължащи се на промени в белтъчната структура, водещи до натрупването им в жизнено важни органи и предизвикване на органна дисфункция. Описани са над 20 различни протеина, които предизвикват различна клинична картина. Един такъв белтък, формиращ човешки амилоидни фибрили е транстиретина (ТТР).

            TTР действа като транспортен белтък на тироксин в плазмата. Също така участва в транспорта на ретинол (витамин А) и може да бъде открит в плазмата и мозъчната течност (ликвора). Транстиретина се синтезира  главно в черния дроб и мозъка и в по-мала степен в ретината.

Патологичните генетични варианти в TTР гена ускоряват процеса на образуване на TTР амилоид и са най-важният рисков фактор за развитие на клинично значима транстиретинова амилоидна полиневропатия.

Понастоящем са известни над 130 TTР варианта с различно географско разпределение, степен на производство на дефектния белтък и органна предиспозиция. Към момента в България има известен ендемичен регион, разположен в югозападната част на страната (Фигура 1).

Фигура 1. Географско разпределение на носителите на патогенни варианти в TTР гена на територията на България.

Усилията на интердисциплинарния екип на Александровска болница, ръководен от Проф. Ивайло Търнев, доведоха до откриването на общо 259 носители на патологични варианти в TTР гена, в това число пациенти и техни роднини (някои от които все още без клинична проява на заболяването). Генетичният диагностичен подход в България започва с изследване за най-честите мутации според географския регион. При негативен резултат от таргетния скрининг, се преминава към цялостно изследване на кодиращата последователност на TTР гена.   

 Транстиретиновата амилоидна полиневропатия е рядко заболяване с глобално разпространение 1/10186. Най-висока честота има в Португалия, следвана от Швеция и Япония.

До 15.4.2019 г в България са установени общо 100 семейства с пет различни мутации в TTR гена: Glu89(109)Gln в 75 семейства, Ser77(97)Phe в 11 семейства, Val30(50)Met в 11 семейства, Gly47(67)Glu в 2 ромски семейства, Ser52(72)Pro в 1 семейство. Пациентка от Благоевград е била в състояние на двоен хетерозигот с две мутации: Glu89Gln / Val30Met. За Glu89Gln е установен ефекта на предшественика с приблизителна възраст на възникване на мутацията преди 850 поколения.

Към настоящия момент за пациентите в България е достъпен медикамента тафамидис, който е специфичен стабилизатор на ТТР молекулата, възпрепятстващ отлагането на амилоидните депа. Показан е за лечение на възрастни пациенти с симптоматична полиневропатия, стадий 1.

Въпреки наличната терапия значителна част от пациентите прогресират в стадий 2, при който все още няма налична в България терапия.

През август, 2018 г. EMA и FDA одобриха нов медикамент за лечение на транстиретиновата амилоидна полиневропатия – patisiran, показан за лечение на първи и втори стадий на заболяването. Patisiran е малка интерферираща РНК, която свързва кодиращи зони на ТТР матричната РНК, като специфично подтиска чернодробната синтеза на транстиретин. Проведеното клинично проучване APOLLO в 44 центъра от 19 страни и включени 225 пациенти, показва, че patisiran подобрява множество клинични прояви на хередитарната (наследствената) транстиретинова амилоидоза. След 18 месечно лечение 56% от пациентите на patisiran показват подобрение в сравнение с 4% от пациентите, които са на плацебо. Patisiran също така подобрява скоростта на походката и индекса на телесната маса.

Анализът на клиничното проучване APOLLO показва, че patisiran намалява дебелината на стената на лявата камера и нежеланите сърдечно-съдови събития. Тези резултати предполагат, че patisiran може да спре прогресията на сърдечните прояви и дори да ги подобри. В групата на пациентите, които са на лечение с patisiran, се установява 81% понижение на серумното ниво на транстиретин, независимо от възрастта, пола и генотипа.

Клиничното проучване показва, че понижаването на транстиретиновите нива може да бъде ефективен терапевтичен подход. Установява се, че Patisiran значително подобрява сензомоторните и автономните признаци на полиневропатията при пациенти с хередитарна транстиретинова амилоидоза. Допълнително, лечението с patisiran значително подобрява качеството на живот, ходенето, хранителния статус и ежедневните дейности. При 8% от групата с patisiran се установява преминаване от асистирано към неасистирано ходене.

При плацебо групата заболяването има бърз, прогресиращ ход, влошаване на симптомите и понижена функционална активност.

По отношение на безопасността на медикамента се установяват леки до умерени странични реакции при 20 % от пациентите, получаващи patisiran, като честотата им намалява с времето, и при 10% от пациентите, които са на плацебо. Най-честите странични реакции са периферни отоци, диария, гадене и такива, свързани с инфузиите.

Към момента patisiran е в процес на оценка на здравните технологии и се очаква да влезе в реимбурсния списък на НЗОК и да бъде достъпен за пациентите в България от началото на 2020 г.